LA STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA NELLE NEUROSCIENZE COGNITIVE

 

Per decenni il sogno di molti scienziati è stato quello di interagire con il funzionamento cerebrale in modo non invasivo. Questo è divenuto in parte possibile, a partire dalla metà degli anni ’80, grazie alla introduzione di una tecnica conosciuta come stimolazione magnetica transcranica (TMS). Da subito la TMS è stata utilizzata in clinica neurologica come strumento diagnostico per patologie che comportano un’alterazione della funzionalità di diverse strutture nervose (Hallet 2000, Rossini et al. 1994). Nel 1989 Amassian e colleghi (1989) dimostrarono che la performance di un soggetto nell’identificare uno stimolo visivo era compromessa dopo che un singolo stimolo magnetico veniva dato a livello dell’area visiva in un intervallo compreso tra i 60 msec e 140 msec dopo la presentazione dello stimolo. In seguito a questo lavoro la TMS, grazie alla sua capacità di modulare l’attività neurale in modo non invasivo, ha iniziato ad essere ampiamente utilizzata, nello studio delle abilità cognitive, da diversi gruppi di ricerca. Infatti la TMS rappresenta una tecnica di riconosciuta validità nello studio delle funzioni corticali come dimostrato anche dai diversi lavori presenti in letteratura. In particolare la TMS, sia a singolo stimolo che a stimolo ripetuto (rTMS) è ampiamente utilizzata nell’uomo sano come strumento in grado di chiarire il ruolo funzionale di determinate aree corticali (Walsh et al. 2000; Walsh et al. 2003). Questa metodica consente di esplorare le basi neurali delle funzioni cognitive (memoria a breve e lungo termine, linguaggio, abilità spaziali e percezione), e tutti questi studi hanno dimostrato un effetto specifico, suggerendo che la TMS induca una modulazione di alcuni circuiti neuronali delle diverse aree cerebrali associative che sottendono a specifiche funzioni cognitive.

Allo stesso modo di Amassian, Harris e collaboratori (2003) stimolando la corteccia somatosensoriale primaria sono riusciti ad ottenere estinzione tattile. Questo esperimento ha consentito agli autori di localizzare direttamente e con estrema precisione sia la posizione spaziale della corteccia somatosensoriale che il preciso intervallo temporale all’interno del quale questa corteccia entra in gioco dopo la presentazione di uno stimolo tattile. Queste informazioni sono risultate essenziali per un successivo esperimento che riguardava il ruolo della corteccia “somatosensoriale” primaria nell’immagazzinare informazioni tattili nella memoria di lavoro. In particolare prima dell’inizio di ogni esperimento sulla memoria di lavoro i soggetti dovevano fare un compito di discriminazione tattile, mentre degli stimoli magnetici singoli venivano dati 20 msec dopo la presentazione dello stimolo tattile (Cohen et al., 1991) posteriormente alla posizione nella quale veniva misurata la soglia motoria del soggetto. Questi stimoli potevano essere unilaterali destri, unilaterali sinistri o bilaterali. Muovendo il coil gli autori sono stati in grado di localizzare la posizione e l’orientamento ideali per interagire con il funzionamento della corteccia somatosensoriale primaria ed ottenere estinzione dello stimolo presentato controlateralmente. Questo esperimento sottolinea come sia possibile, in alcune circostanze, individuare l’area target attraverso l’uso della stessa stimolazione magnetica. Proseguendo con questo esperimento gli autori hanno poi dimostrato che la corteccia somatosensoriale primaria sembra agire non solo come centro di analisi corticale ma anche come magazzino temporaneo di informazioni che contribuiscono al funzionamento della memoria di lavoro somatosensoriale (Harris et al. 2003).

Più recentemente la TMS è stata utilizzata anche nello studio della memoria episodica (Rossi et al. 2001, 2004; Miniussi et al. 2003; Sandrini et al. 2003). La memoria episodica si riferisce alla capacità di memorizzare e recuperare eventi specifici della nostra vita. Il funzionamento di questo sistema, che mantiene traccia delle nostre esperienze quotidiane, richiede la codifica e successivamente il recupero di informazioni dalla memoria a lungo termine (Tulving, 2002). La sua importanza ha portato molti ricercatori a studiarne le basi neurali utilizzando le tecniche di  neuroimaging. Questi studi hanno messo in evidenza che durante lo svolgimento di compiti che prevedono l’utilizzo della memoria episodica le aree prefrontali giocano un ruolo rilevante nella codifica e nel recupero di informazioni. Si è anche visto che l’attivazione di tali aree risulta essere asimmetrica (Tulving et al. 1994; Habib et al. 2003), ed in particolare che c’è una prevalenza di attivazione delle aree frontali di sinistra durante la codifica, mentre durante il recupero si attivano maggiormente le aree frontali di destra. Tuttavia il ruolo causale di questa asimmetria a livello prefrontale non è ancora chiaro. Nell’esplorare il funzionamento di quest’area corticale alcuni autori si sono proposti, attraverso l’utilizzo della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), di investigare tale aspetto. Inoltre in un lavoro successivo (Rossi et al. 2004) è stato indagato se l’invecchiamento fisiologico modifichi la “specializzazione” di queste aree nei compiti di memoria episodica (Cabeza 2002). Questi autori hanno utilizzato una prova che prevedeva la codifica ed il successivo recupero di informazioni visuo-spaziali. Mentre i soggetti sperimentali eseguivano un compito di codifica e recupero di informazioni visuospaziali questi ricercatori hanno stimolato la corteccia dorsolaterale prefrontale (DLPF) avvalendosi della capacità della rTMS di interferire temporaneamente con il funzionamento dell’area stimolata. Sono stati valutati 66 soggetti sani divisi in due classi di età (minori di 45 anni, maggiori di 50 anni). Durante la fase di codifica i soggetti dovevano fornire una risposta che categorizzava delle immagini mentre, durante la fase di recupero, dovevano riconoscere tra delle immagini (vecchie e nuove) quelle già viste. Il compito era diviso in 6 blocchi sperimentali e la rTMS (500 ms, 20 Hz, 10% sotto soglia motoria) veniva applicata, in modo randomizzato, sulla corteccia DLPF di destra o di sinistra a seconda della condizione. Come controllo hanno utilizzato una stimolazione inefficace. I risultati documentano che la rTMS della corteccia DLPF interferisce in modo selettivo con la fase di codifica e di recupero delle informazioni. Inoltre tale interferenza risulta essere diversa nei due gruppi di soggetti (giovani vs non-giovani). In particolare mentre entrambi i gruppi, nella fase si codifica, fanno più errori dopo la stimolazione a sinistra, durante fase di recupero il gruppo dei soggetti giovani fa più errori dopo la stimolazione a destra e il gruppo soggetti non-giovani fa più errori dopo la stimolazione a sinistra. In conclusione in accordo con i dati precedenti (Tulving et al., 1994; Habib et al., 2003) hanno trovato un’asimmetria funzionale della corteccia DLPF, durante lo svolgimento di un compito di memoria episodica. In particolare hanno visto che, in compiti con materiale visuo-spaziale la corteccia DLPF di sinistra risulta essere maggiormente coinvolta durante la fase di codifica mentre quella di destra è maggiormente coinvolta durante la fase di recupero. Inoltre questi dati dimostrano che tale asimmetria funzionale è soggetta a modificazioni correlate con l’età. Gli autori hanno perciò ipotizzato che tali cambiamenti possono riflettere cambiamenti di strategia adottata nell’esecuzione del compito per consentire al soggetto di mantenere un livello di performance accettabile compensando in tal modo un probabile declino funzionale della corteccia DLPF.

Un altro aspetto sempre correlato con la funzione del lobo frontale in compiti di memoria, riguarda la capacità di rilevare dei cambiamenti. Per un organismo la possibilità di rilevare velocemente cambiamenti nell’ambiente in cui si muove ha un ovvio valore adattivo. Sebbene l’essere umano sia dotato di un sistema visivo in grado, normalmente, di rispondere efficacemente a cambiamenti nella scena che osserva, alcuni studi hanno dimostrato che in particolari condizioni cambiamenti evidenti possono passare completamente inosservati. Questo fenomeno prende il nome di cecità al cambiamento, e dimostra in modo chiaro il ruolo svolto dall’attenzione nel consentire la percezione consapevole di un cambiamento. Uno studio recente con fMRI (Beck et al., 2001) ha rivelato che la tale percezione è associata ad un’attivazione che coinvolge il lobo parietale bilateralmente e la corteccia prefrontale dorsolaterale di destra. Un successivo studio con rTMS, ha cercato di chiarire il ruolo della corteccia prefrontale in tale fenomeno. Dai dati presentati dagli autori è emerso che l’accuratezza dei soggetti nell’esecuzioni di un compito dove veniva richiesto di rilevare un cambiamento in un immagine visiva era peggiore quando erano stimolati (10 HZ per 700 ms a partire dalla comparsa degli stimoli sullo schermo) a livello della corteccia prefrontale dorsolaterale di destra rispetto a sinistra e alla stimolazione simulata sham (Turatto et al. 2004). L’utilizzo della rTMS in questo modo ci fa capire che, non solo è possibile avvalersi di questa metodica per valutare il ruolo funzionale di una data area corticale ma che, è possibile verificare come e se questo ruolo cambi sia nell’invecchiamento fisiologico che in quello patologico, suggerendo ancora una volta il suo potenziale “funzionale”.

Secondo alcuni studi la rTMS sembra avere un effetto sull’eccitabilità corticale che si estende al di là del treno di impulsi. E’ stato dimostrato che, in base alla frequenza di stimolazione, la rTMS può sia attivare che inibire la sottostante regione corticale. Molti studi sostengono che alte frequenze di stimolazione (>5 Hz) hanno un effetto di facilitazione mentre basse frequenze di stimolazione (<1Hz) hanno un effetto di inibizione (Maeda et al, 2000). In particolare è stato dimostrato che in soggetti volontari sani sia la stimolazione magnetica a "singolo stimolo" che “ripetitiva” dell'area di Wernicke determina un effetto facilitatorio su alcuni processi linguistici (picture naming) (Topper et al., 1998; Mottaghy et al., 1999; Wassermann et al., 1999). Tenendo conto di questi aspetti, Cappa e collaboratori (2002) hanno valutato gli effetti della rTMS in un compito di denominazione di immagini rappresentanti oggetti ed azioni. Il treno di impulsi era somministrato ad una frequenza di 20 Hz per la durata di 500 msec a partire dalla comparsa degli stimoli sullo schermo ed i soggetti erano stimolati al 90% della loro soglia motoria. I dati finali di questo esperimento confermano il coinvolgimento della corteccia prefrontale dorsolaterale nella denominazione di azioni. In particolare, i soggetti erano facilitati solo dopo la stimolazione della corteccia di sinistra e non dopo stimolazione di quella di destra. Una spiegazione possibile di questi risultati è che la rTMS applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra agisce sul sistema neurale deputato all’osservazione e alla rappresentazione dell’azione e non degli oggetti. Nei primati, i “mirror neurons”, attivi sia quando un’azione è effettivamente eseguita dalla scimmia, sia quando è eseguita dallo sperimentatore e osservata dalla scimmia (Gallese et al., 1996), sono stati descritti nella parte rostrale dell’area inferiore 6 (F5). Un’attivazione simile è stata trovata in soggetti normali durante l’osservazione di azioni motorie (Rizzolatti et al., 1996). I dati emersi da questo studio potrebbero quindi essere collegati al ruolo centrale della corteccia frontale dorsolaterale di sinistra nella rappresentazione semantica dell’azione e nel riconoscimento di eventi motori. Inoltre questo esperimento ci fa vedere come l’utilizzo di parametri di stimolazione che a volte possono essere considerati come “interferenti” in altri compiti possono avere un effetto facilitatorio.

In uno studio Marzi e colleghi (1989) hanno esaminato la via corticale attraverso la quale le informazioni visive, che richiedono una risposta manuale, raggiungono la corteccia motoria per consentire un’adeguata reazione. Durante l’esperimento i soggetti rispondevano schiacciando un pulsante il più velocemente possibile con la mano ipsilaterale o controlaterale all’accensione di stimoli presentati in uno dei due emicampi visivi. Attraverso questo metodo è possibile misurare il tempo di trasmissione interemisferica, e cioè quanto tempo impiega uno stimo presentato attraverso la modalità visiva a raggiungere la corteccia motoria controlaterale. Durante alcune prove un singolo stimolo magnetico era applicato a livello della corteccia extrastriata ipsilaterale o controlaterale con lo scopo di interferire con la trasmissione dello stimolo visivo mentre in altre prove i soggetti eseguivano il compito senza la presenza dello stimolo magnetico. In generale i risultati mostrano che durante la stimolazione i tempi di reazione, indipendentemente da dove viene applicato lo stimolo magnetico, sono più veloci dei tempi di reazione in assenza di stimolazione. Questo risultato può far pensare ad una facilitazione dei tempi di reazione da parte della stimolazione magnetica transcranica. In realtà questo effetto è dovuto ad un meccanismo non direttamente collegato a questa metodica conosciuto come “intersensory facilitation” che consente un decremento dei tempi di reazione grazie a quella che viene definita la ridondanza dell’informazione. Gli autori una volta sottratto questo effetto dimostrano che la TMS interferisce con i tempi di esecuzione del compito solo quando l’informazione dell’accensione dello stimolo visivo deve essere inviato all’emisfero controlaterale ma non quando l’informazione viene inviata ipsilateralmente, suggerendo l’esistenza di una via extrastriata per il trasferimento interemisferico. Questo esperimento ci suggerisce di non farci indurre in errore da dati che dimostrano una facilitazione o ritardo dei tempi di reazione “generalizzato” e semplicemente legato alla condizione di stimolazione. La possibilità che la TMS induca un semplice effetto di “alertness” o che funzioni come “segnale di trigger” modificando i tempi di risposta, indipendentemente da quello che può essere l’effetto a livello corticale, và attentamente considerata prima di iniziare ogni esperimento.

Anche l’abilità di manipolare mentalmente immagini visive è stata studiata utilizzando la TMS. Si tratta di un’abilità importante per lo svolgimento delle funzioni quotidiane, quali leggere una pianta stradale e capire dove ci troviamo o essere in grado di riconoscere oggetti visti da diverse prospettive. Un modo per valutare queste abilità e quello di chiedere ad un soggetto di svolgere un compito che implichi una rotazione mentale, ad esempio di una lettera, per dare un giudizio su quelle che sono le sue caratteristiche.

E’ stato dimostrato che i tempi di reazione nel riconoscimento di due immagini ruotate sono proporzionali all’angolo che le differenzia, in altre parole più un’immagine è ruotata (differisce dalla posizione canonica) maggiore è il tempo che il soggetto impiega per riconoscerla. Mentre le proprietà psicofisiche di questo compito sono ben documentate, le strutture neurali sottostanti questo compito non sono ancora ben conosciute. Nello studio di Harris e colleghi (2003) gli autori hanno voluto determinare quali erano le aree coinvolte in compiti di rotazione mentale, attraverso l’uso della rTMS. Alcuni studi indicano che il lobo parietale superiore (IPS) è coinvolto in questi processi inoltre, pazienti con lesioni al lobo parietale, hanno difficoltà ad eseguire compiti di rotazione mentale. In questo esperimento la rTMS (200 msec, 20 Hz, 10% sopra la soglia motoria) è stata applicata a livello del solco intraparietale in un intervallo temporale tra i 200 e i 400 msec, tra i 400 e i 600 msec, tra i 600 e i800 msec dopo la presentazione degli stimoli da elaborare  (lettere). Gli stimoli usati erano dai caratteri alfanumerici asimmetrici  presentati nella posizione canonica o speculare. Tali caratteri potevano essere ruotati. Il compito dei soggetti era di stabilire se lo stimolo era presentato nella sua forma canonica o speculare. I risultati indicano che rTMS applicata alla corteccia parietale di destra interferisce con un compito di rotazione mentale, mentre la stimolazione del sito controlaterale corrispondente non ha tal effetto ma solo nell’intervallo che va da 400 a 600 msec e verosimilmente durante questo periodo, l’informazione da elaborare si trova in corteccia parietale. Tali risultati confermano ed estendono la nozione che la corteccia parietale superiore di destra gioca un ruolo essenziale in un compito di rotazione mentale e dimostrano che questa metodica può essere utilizzata non solo per stabilire il ruolo funzionale di una data area ma anche in che intervallo temporale tale area risulta essere importante.

Le abilità numeriche sempre attraverso l’utilizzo della TMS sono state studiate da Sandrini e colleghi (2004). La capacità di elaborare i numeri e di “far di conto” è indispensabile per svolgere molte attività quotidiane. E’ quindi importante esaminare il modo in cui il cervello rappresenta la dimensione del numero e come questo viene elaborato. Esistono alcuni studi di neuroimaging che utilizzando questi compiti hanno evidenziato un coinvolgimento del lobulo parietale inferiore (Chochon et al., 1999; Pesenti et al., 2000; Pinel et al., 2001) tuttavia, non è chiaro qual è il ruolo funzionale di tale area nell’elaborazione della grandezza numerica. Sandrini et al. (2004) hanno esaminato, attraverso la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS), qual è il contributo del lobulo parietale inferiore nella rappresentazione della quantità numerica. Dai dati di questo esperimento emerge che la rTMS applicata a sinistra rallenta la prestazione dei soggetti, sia rispetto alla stimolazione a destra che rispetto quella sham. Questi dati sono in accordo con studi, di pazienti e di neuroimaging, che mettono in evidenza il ruolo del lobulo parietale inferiore di sinistra nell’elaborazione numerica (Fias et al., 2003; Lemer et al., 2003; Pesenti et al., 2000; Pinel et al., 2001). Oltre a ciò, supportano il modello di “finger-counting” proposto da Butterworth (1999) che enfatizza il ruolo del lobulo parietale sinistro e la coincidenza di deficit numerici con la presenza della sindrome di Gerstmann. In conclusione, questo studio attraverso l’utilizzo della TMS conferma un ruolo funzionale del lobulo parietale inferiore di sinistra nella rappresentazione della quantità numerica, approfondendo quelle che sono le conoscenze provenienti da studi di neuroimaging funzionale.

In conclusione và comunque detto che nonostante questa metodica sia ampiamente utilizzata e negli ultimo anni abbia contribuito notevolmente al progresso delle nostre conoscenze nel campo delle neuroscienze cognitive, rimangono molti punti da chiarire (e ricerche da intraprendere) prima che la TMS diventi uno strumento utilizzato in tutte le sue potenzialità nel campo della ricerca. Il primo aspetto, e forse più importate, è quello di capire quale è il meccanismo d’azione di questa metodica. Ad oggi non è ancora chiaro quale siano gli aspetti principali sottostanti gli effetti di inibizione o facilitazione sia a breve che a lungo termine. Un’ altro punto è che quando un’area stimolata, anche se viene individuata con grande precisione attraverso l’impiego di strumenti di neuronavigazione non sappiamo fino a che “distanza” dall’area target gli effetti indotti dalla TMS si possano manifestare. Perciò anche l’utilizzo di attrezzature con elevata capacità di localizzazione a volte risulta non essere sufficiente per definire con precisione l’area stimolata. Oppure anche quando le condizioni di controllo vengono selezionate accuratamente, spesso viene stimolata, comunque, una regione cerebrale creando così dei potenziali “confounding” dovuti ad effetti indiretti. Infine la TMS è stata indicata come una metodica che consente di “creare” una lesione virtuale (virtual lesion method) nonostante che i risultati comportamentali indichino che l’area stimolata non viene mai messa “fuori gioco” ma che generalmente la TMS ha un effetto di aumentare il livello del rumore neurale di fondo e di conseguenza la “soglia di risposta”. Tutti questi “dubbi” non facilitano la previsione o l’impostazione di parametri sperimentali quando si vogliono misurare i suoi effetti durante lo studio di un compito. E’ quindi interessante approfondire questo ambito cercando di capire attraverso quali meccanismi e metodi la stimolazione magnetica transcranica modifica, per brevi intervalli, l’attività cerebrale e di conseguenza la nostra performance cognitiva.

Non dobbiamo infine dimenticare che nel progettare qualsiasi esperimento dobbiamo fare sempre riferimento a quelli che sono gli standard di sicurezza internazionale per l’utilizzo di questa metodica e seguire le indicazioni dei comitati etici locali (Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;108:1-16).

  

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