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POTENZIALI APPLICAZIONI TERAPEUTICHE DELLA STIMOLAZIONE MAGNETICA TRANSCRANICA RIPETITIVA (rTMS) IN NEUROPSICHIATRIA
La farmacoresistenza rappresenta un serio problema per la gestione dei pazienti con disturbo dell’umore dato che circa il 35-40% dei pazienti affetti da depressione non rispondono efficacemente ad alcun trattamento farmacologico. Nel trattamento di disturbi dell’umore accanto alla terapia farmacologica tradizionale sono stati proposti approcci terapeutici non farmacologici di cui la terapia elettroconvulsiva (ECS) ne rappresenta senz’altro l’esempio più conosciuto. Seppure l’ECS avesse fornito, e fornisca tuttora, un valido ausilio terapeutico per il trattamento d’alcune forme di patologie psichiatriche generalmente farmacoresistenti (in particolar modo nel trattamento della depressione maggiore ricorrente, grave), la sua natura particolarmente invasiva ne ha largamente limitato l’utilizzo come metodica terapeutica di routine. L’ECS richiede, infatti, l’anestesia generale del paziente al fine di limitare al minimo i rischi della crisi epilettica che la procedura necessariamente induce e produce spesso effetti collaterali transitori rilevanti come, stato confusionale e deficit di memoria persistenti. Inoltre, anche se ancora non provato in modo definitivo, esiste il rischio concreto di effetti a lunga distanza di applicazioni ripetute di CS sulla sfera della cognitività. Le implicazioni etiche di una metodica così invasiva sono pertanto ovvie e stanno alla base di un aspro dibattito tra i suoi fautori e i suoi oppositori. In alternativa all’ECS è stata recentemente proposta una metodica non invasiva, basata sulla stimolazione della corteccia cerebrale mediante campi elettromagnetici pulsanti d’elevata intensità e brevissima durata in grado di depolarizzare i neuroni delle specifiche aree corticali stimolate. Tale metodica, denominata Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS), ha finora trovato largo impiego nella pratica clinica neurologica nello studio dell’integrità funzionale della via cortico-spinale e dei fenomeni di plasticità neuronale post-lesionale (ad esempio secondari a stroke) tanto da rappresentare ormai una delle principali metodiche comunemente impiegate nei laboratori di neurofisiologia clinica a fini diagnostici. Più recentemente, grazie soprattutto all’introduzione di stimolatori in grado di somministrare treni d’impulsi ad elevata frequenza [Stimolazione Magnetica Transcranica Ripetitiva (rTMS)], la TMS ha attratto l’attenzione della comunità scientifica internazionale come possibile supporto tecnologico in grado di sostituire l’ECS nel trattamento di svariate malattie psichiatriche. Studi preliminari eseguiti presso numerose cliniche neuropsichiatriche e centri di ricerca di diversi Paesi dimostrerebbero che la TMS presenti un’efficacia terapeutica sovrapponibile a quella dell’ECS pur in assenza degli stessi effetti collaterali; la sua somministrazione non richiede inoltre l’anestesia ed è assolutamente ben tollerata dal paziente (per una revisione critica consultare Martin J, Barbanoj M, Schlaepfer T, Clos S, Perez V, Kulisevsky J, et al. Transcranial magnetic stimulation for treating depression Cochrane Review. The Cochrane Library 2004.). Sulla base di questi studi, è stato pertanto suggerito l’utilizzo della rTMS come valido ausilio nel trattamento di patologie psichiatriche: di pazienti schizofrenici con allucinazioni uditive (Hoffman et al. 2000), dei disturbi ossessivo-compulsivi (Greenberg et al. 2000) e per altre patologie, quali l’epilessia, alcune distonie ed il dolore cronico, caratterizzate da una condizione di aumento dell'eccitabilità corticale (Wu et al. 2000; Boroojerdi et al. 2000). Accanto a questi utilizzi la rTMS è stata impiegata estesamente per il trattamento dei pazienti affetti da depressione maggiore farmacoresistente (George et al., 1995; Pascual-Leone et al. 1996; Lisamby et al. 2002; Loo et al. 2003; Fitzgerald et al. 2003; Gershon et al., 2003; Padberg et al., 1999, 2003). Seppure la depressione maggiore rappresenti di gran lunga la patologia dove è maggiormente indicato l’utilizzo della rTMS, le recenti evidenze di un possibile contributo della stessa metodica nell’ambito del trattamento dei disturbi d’ansia sembra aprire nuove, promettenti, applicazioni terapeutiche in campo neuropsichiatrico. In definitiva l’evidenza clinica del potenziale terapeutico della rTMS ha indotto alcuni Paesi come Canada ed Israele ad inserire tale metodica nei protocolli di trattamento di alcune malattie psichiatriche, tra le quali la depressione maggiore. La stessa metodica ha trovato inoltre applicazione nel trattamento non-farmacologico di alcuni disturbi del movimento riconducibili ad una disfunzione dopaminergica dei circuiti neurali cortico-sottocorticali come le discinesie tardive indotte da prolungato trattamento farmacologico antipsicotico (Brambilla et al. 2003). A tale riguardo è stato documentato come la rTMS possa modulare i livelli di dopamina a livello della corteccia prefrontale, dello striato e dei sistemi mesostriatale e mesolimbico sia nell’uomo sia in modelli animali (Ben-Shachar et al. 1997; Strafella et al. 2001, 2003; Keck et al. 2002 ma vedi anche Pridmore 1999, Strabella et al. 2003; Szuba et al. 2001). La possibilità di indurre cambiamenti nella eccitabilità corticale che perdurano oltre il periodo di stimolazione sembra essere uno dei principali motivi che possono spiegare i benefici risultati ottenuti con i pazienti depressi; questi cambiamenti duraturi dell’eccitabilità corticale dipendono da un numero elevato di variabili come la frequenza di stimolazione, l’intensità dello stimolo, il sito e il numero di applicazioni. Il ‘carico’ totale di stimolazione (numero di stimoli/seduta/giorno, numero di sedute) sembra comunque essere un punto importante per la sua reale efficacia e una recente meta-analisi (Martin et al., 2004) conclude che risultati positivi si ottengono solo dopo trattamenti di almeno due - quattro settimane. Mentre alcuni di questi parametri trovano relativo consenso nella comunità scientifica come determinanti critici per il trattamento della depressione (il sito di stimolazione è la corteccia sinistra dorsolaterale prefrontale) su altri non c’è ancora consenso. Uno di questi è la frequenza di stimolazione usata. In generale la bassa frequenza (<1 Hz) induce un decremento dell’eccitabilità corticale, mentre l’alta frequenza (5-20 Hz) ha effetti opposti (Hoffman et Cavus 2002). Nonostante alcune differenze nel disegno sperimentale diversi studi hanno dimostrato che entrambi i tipi di stimolazione hanno effetti positivi simili sull’umore dei pazienti depressi. Questo è abbastanza contradditorio dal momento che ci si dovrebbe aspettare che opposti cambiamenti nell’eccitabilità corticale producano effetti opposti sull’umore, o nel migliore dei casi che solo un tipo di stimolazione sia efficace. In realtà sembra che quando applichiamo sulla corteccia di sinistra solo l’alta frequenza risulta efficace mentre la bassa frequenza è efficace quando è applicata a destra (Gorge et al., 1999). Nonostante l’evidenza clinica di un contributo della rTMS nel trattamento di svariate patologie neuropsichiatriche, gli esatti meccanismi attraverso i quali tale metodica è in grado di esplicare il suo potenziale terapeutico non sono ancora ben conosciuti. Si ritiene, come già anticipato, che il meccanismo principale d’azione della rTMS si basi sull’induzione di modificazioni a lungo termine delle caratteristiche di eccitabilità della corteccia cerebrale, fenomeno verosimilmente riconducibile a meccanismi di plasticità neuronale. È stato, infatti, dimostrato che, se adeguatamente somministrata, la rTMS può indurre modificazioni dell’eccitabilità corticale che persistono a distanza di tempo dalla sospensione della stimolazione stessa. Per la precisione, stimolazioni a bassa frequenza (£ 1 hz) inducono un decremento dell’eccitabilità corticale (Chen et al., 1997; Siebner et al. 2003; Wu et al. 2000; Wassermann et al., 2001) mentre stimolazioni a frequenza più elevata (5-20 hz) comportano un incremento dell’eccitabilità (Berardelli et al., 1998; Pascual-Leone et al 1994; Wu et al., 2000) ed una corrispettiva diminuzione dell’inibizione intracorticale che persiste per svariati minuti al termine della stimolazione stessa. La natura di tali modificazioni dell’attività elettrica corticale indotte dalla TMS è però poco conosciuta. Questo potrebbe dar credito alla possibilità che altri fattori, in aggiunta o in sostituzione alla modulazione dell’eccitabilità corticale possano essere responsabili del miglioramento osservato nei soggetti depressi (vedi anche Manes et al 2001; Rossini et al 1992). In uno studio condotto dal nostro gruppo (Miniussi et al. 2005) volevamo far luce sui meccanismi sottostanti il trattamento con rTMS nella depressione e volevamo verificarne la sua applicabilità clinica. Sessanta pazienti depressi farmacoresistenti furono assegnati casualmente a dei cicli di stimolazione a bassa (<1hz) o ad alta frequenza (>5hz) (vedi Wasserman 1998). L’area stimolata era la corteccia prefrontale dorsolaterale di sinistra. Venti di questi pazienti ricevevano solo un trattamento reale, mentre i rimanenti quaranta ricevevano sia un trattamento reale che un trattamento placebo (per cinque giorni consecutivi) distanziati tra di loro da un intervallo di due mesi. Complessivamente i dati mostrano che, sebbene sia rilevabile una generale mitigazione del quadro depressivo, questo risultato non è strettamente ascrivibile all’effetto reale della stimolazione dato che, il miglioramento ottenuto nelle due condizioni di stimolazione (alta e bassa frequenza) e nei due tipi di trattamento (reale versus placebo), non è statisticamente differenziabile. Abbiamo trovato una differenza significativa solo nel caso in cui la stimolazione reale ad alta frequenza veniva applicata come secondo trattamento. Sebbene i risultati di questo studio mostrino un miglioramento clinico dopo il trattamento reale, questa risposta è clinicamente indistinguibile da quella ottenuta dopo il trattamento placebo. In conclusione il contributo della rTMS nel trattamento della depressione è ancora una questione aperta. In particolare, non è ancora abbastanza chiaro se il miglioramento nella risposta clinica descritto nei pazienti trattati possa essere completamente attribuibile agli effetti biologici della rTMS, oppure se gli effetti della TMS siano indistinguibili da un effetto placebo aspecifico.
BIBLIOGRAFIA
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